胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，每年全球新確診病例超過100萬。能量代謝的重新編程和免疫逃避是癌癥的兩個新興標志。乳酸代謝中的關鍵酶——乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)常以LDHA和LDHB兩種不同的亞型存在，LDHA負責丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸和NAD+，而LDHB負責將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，促進氧化代謝。在腫瘤細胞中，即使在氧氣充足的情況下，丙酮酸也易被LDHA催化成乳酸，稱為Warburg效應，也稱為有氧糖酵解。增加Warburg效應可以促進腫瘤細胞增殖，通過合成代謝過程避免細胞凋亡。值得注意的是，產(chǎn)生的乳酸會導致酸性腫瘤微環(huán)境的形成，這種低pH環(huán)境可影響腫瘤免疫監(jiān)測的各個部分，以驅(qū)動免疫逃逸，因此，有必要探究LDH表達在胃癌中的臨床價值以及對免疫微環(huán)境可能產(chǎn)生的影響。雖然，目前已有大量的體外研究關注LDHA在胃癌中的調(diào)控作用，包括其上下游的靶向結(jié)合關系，以及對糖酵解的影響，但鮮有研究關注LDHB在胃癌中的作用以及預后價值。

在酸性環(huán)境中的腫瘤代謝重編程與PD-L1等相關的免疫逃逸機制已被證明在胃癌中具有重要作用。因此，本實驗著重探討導致腫瘤酸性環(huán)境關鍵酶的兩種亞型對胃癌的臨床價值以及對腫瘤免疫微環(huán)境的影響。

乳酸生成的增加和H+離子的積累，最終導致腫瘤微環(huán)境的酸化，目前相關研究已證明腫瘤組織中酸性環(huán)境與免疫反應之間存在密切聯(lián)系。大多數(shù)情況下，酸性環(huán)境導致CD8+T細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞的活性下調(diào)，而促進調(diào)節(jié)性T細胞和骨髓源性抑制細胞的招募，從而刺激免疫抑制。另外，相關研究支持LDH在腫瘤進展中的作用，如在C57BL/6小鼠胰腺癌模型成瘤實驗中，敲除LDHA表達后腫瘤大小小于對照組；在相同的模型中，LDHA敲低的腫瘤中NK細胞表現(xiàn)出更高的活性。

與此同時，黑色素瘤中LDH相關的乳酸積累被證明可以抑制T細胞和NK細胞對腫瘤的監(jiān)測作用，但有趣的是其抑制作用被認為涉及乳酸誘導的T細胞和NK細胞中NFAT的下調(diào)，從而減少了IFNγ的產(chǎn)生。該結(jié)論提示，LDH活化可能在不同環(huán)境下同時具有促炎和抗炎作用。目前，LDHA在胃癌中表達的研究報道較多，如mTOR/PKM2和STAT3/C-Myc信號通路可降低LDHA的表達，并調(diào)節(jié)其能量代謝和腫瘤微環(huán)境。且相關臨床研究結(jié)果亦表明，LDH的水平對胃癌患者預后有著較強的預測價值，檢測化療前LDH水平也可預測中晚期胃癌患者姑息性化療預后。同以往文獻報道一致，本實驗亦認為LDHA與患者預后密切相關，并且在OS中有著較好的獨立預測價值。另外本實驗確定了LDHA表達與Th2細胞、NK CD56dim細胞、aDC細胞、Th1細胞、中性粒細胞、細胞毒細胞、巨噬細胞的含量呈正相關；與NK CD56bright

細胞、嗜酸性粒細胞、pDC細胞、B細胞、肥大細胞、Tem細胞、Tcm細胞、TFH細胞以及NK細胞的含量呈負相關。這些結(jié)果也可為我們未來在LDH與免疫逃逸的基礎研究中提新思路。另外，不同LDHA表達的胃癌患者，其DFS結(jié)局差異無統(tǒng)計學意義。但隨后本實驗發(fā)現(xiàn)LDHB是胃癌患者DFS的獨立危險因素，其結(jié)果可作為LDHA的補充。遺憾的是，關于LDHB對胃癌組織中免疫微環(huán)境和預后價值的研究較少。但本實驗提供了該亞型對胃癌患者DFS的預后價值，并且揭示了LDHB表達對免疫細胞浸潤豐度的影響，包括嗜酸性粒細胞、pDC細胞、輔助T細胞、Tem細胞、Th17細胞、Th2細胞。這些結(jié)果提示，LDHB的表達可能同LDHA一樣，也具有一定的免疫調(diào)節(jié)價值。

目前，雖然胃癌中已有部分標志物的預后作用被深入研究，如SPIN1、AXIN2等,但本實驗對探究胃癌中乳酸代謝關鍵酶的關鍵作用提供了新思路。本實驗也存在一定的局限性：(1)根據(jù)美國公開回顧性數(shù)據(jù)集，LDH的預后效能可能還需國內(nèi)病例數(shù)據(jù)進行下一步驗證。(2)由于該數(shù)據(jù)集缺乏統(tǒng)一的病理分型，未進行各病理亞型的分層分析，如傳統(tǒng)病理分型或分子亞型。雖然，ssGSEA算法在生物信息學領域已被廣泛應用，但仍需體外實驗驗證。另外，值得注意的是，本實驗雖然提示LDHA及LDHB表達對免疫細胞的影響，并且阻斷腫瘤乳酸代謝可能是腫瘤治療的另一種可以嘗試的途徑，但目前針對免疫細胞的治療方法具有強毒性，得出的某些實驗結(jié)果需謹慎應用。

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